含硫芳香胺是醫藥、有機光電、染料及精細化工領域核心骨架，傳統硫醚合成往往需要重金屬催化劑、強氧化劑、苛刻高溫條件，官能團兼容性差、放大難度高。近日衡陽師范學院與華東師范大學聯合團隊開發出一套可見光誘導碘化鈉（NaI）催化芳胺 α 位 C-H 硫醚化全新合成策略，以廉價無金屬碘化鈉為催化劑，溫和藍光照射即可構建鄰硫取代芳胺，同時配套連續流放大工藝、產物衍生化及完整機理驗證，為含硫芳香中間體綠色規模化制備提供全新路徑。

一、研究核心創新：無金屬可見光催化體系，低成本高效轉化

傳統芳環 C-H 硫化反應多依賴銅、鎳等過渡金屬、高價硫試劑或當量氧化劑，成本高且易產生金屬殘留。本工作亮點在于選用無毒、廉價工業級碘化鈉作為光催化媒介，僅需 455 nm 藍光室溫 / 60 ℃加熱協同，空氣氛圍下就能實現 N - 取代萘胺、苯胺類底物的鄰位選擇性 C-H 硫醚化，無需貴金屬、復雜有機光催化劑，反應體系綠色易操作。

1 標準反應體系一覽

模板底物選用 N - 芐基 - 2 - 萘胺（1a）、二芳基二硫醚（2a）為反應模型：

· 催化劑：10 mol% NaI

· 光源：6 W 455 nm 藍光 LED

· 溶劑：乙腈（CH?CN）

· 氛圍：空氣（氧氣顯著促進反應，氮氣氛圍產率大幅下滑）

· 溫度：60 ℃（室溫僅 33% 產，升溫至 60 ℃提升至 86%，80 ℃產率回落）

· 反應優勢：底物普適性廣，兼容烷基、芐基、鹵素、羥基、酯基、氰基、雜環等多種敏感官能團

2 反應條件系統篩選，參數一目了然

團隊完成催化劑、溶劑、光源、功率、氛圍、濃度六大維度變量優化，關鍵結論：

1. 碘源不可替代：KI、NH?I、I?催化效率均弱于 NaI，溴化鈉幾乎無催化活性，證明碘陰離子是核心活性物種；

2. 溶劑限定乙腈：二氯甲烷、四氫呋喃、乙醇、DMSO 等溶劑產率顯著降低，DMSO 體系無產物；

3. 光源為 455 nm 藍光：短波長（395/425 nm）產率小幅下降，長波長 480、520 nm 效率斷崖式下跌；

4. 氧氣為必需助劑：空氣產率 82%，純氮氣僅 39%，說明 O?參與催化循環；

5. 底物濃度過高抑制轉化，物料加倍后產率明顯衰減。

對照實驗證實兩大核心必要條件：藍光照射 + 碘化鈉缺一不可；無光僅痕量產物，不加 NaI 僅 20% 微弱轉化，證明光與碘協同驅動反應發生。

二、底物廣譜性：海量官能團兼容，構建多樣化鄰硫芳胺庫

研究拓展了上百種底物組合，分為兩大系列產物 3（二甲基苯基硫取代芳胺）、4（各類芳基 / 雜環硫取代芳胺），底物包容度拉滿：

1 芳胺 N 取代基多樣化

N 端可兼容甲基、異丙基、環己基、烯丙基、炔丙基、各類取代芐基（氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲酯、羥基、甲氧基、甲基、呋喃、萘環）、苯乙基、甘氨酸酯等，脂肪胺、芳香仲胺均能順利反應，對應產物收率中等至優秀（最高 97%）。

2 芳香母環可調

不僅萘胺骨架高效反應，普通苯胺、多甲氧基苯胺、多甲基苯胺、乙酰氨基取代苯胺、溴代萘胺等芳香底物均可實現鄰位硫化，區域選擇性專一，僅生成 α 位硫取代單一產物。

3 二硫醚底物寬泛

二硫醚底物覆蓋苯環、鄰 / 間 / 對烷基、烷氧基、羥基、氨基、鹵素、吡啶、呋喃、苯并噻唑，甚至硒醚底物也能完成硒代芳胺合成；含溴雜環硫產物可用于后續氧化衍生，為藥物中間體搭建提供豐富砌塊。 所有產物均通過 ¹H NMR、¹³C NMR、高分辨質譜 HRMS 表征，4 個典型單晶（3m、3ag、3ah、4s）完成 X 射線單晶衍射，精確確認分子空間結構，數據存入劍橋晶體數據庫（CCDC 編號可查閱）。

三、兩大實用應用：連續流放大 + 產物多級衍生

（一）光熱耦合連續流微反應放大工藝（工業化關鍵突破）

實驗室小試完成后，團隊自主搭建串聯式光熱一體化連續流反應設備，采用 PTFE 微盤管、455 nm 藍光陣列、氣液同步進料系統，實現氧氣與反應液在線混合，精準控溫、控光強、控流速，解決間歇釜光照不均、放大產率下降痛點。

1. 設備配置：雙通道蠕動泵、儲液罐、兩段光反應盤管串聯，6 W×16 藍光光源，油浴恒溫 60 ℃；

2. 放大實例：模板底物 1a 放大至 10 mmol 規模，100 mL 乙腈體系閉環循環 4 h，產物 3a 分離收率 72%；多底物克級制備穩定，3i 放大 4 mmol 規模收率高達 92%；

3. 工藝優勢：氣液充分混合提升光利用率，批次重復性好，無放大效應，為原料藥、精細化學品連續化生產提供可行方案。

（二）產物多級衍生，拓展藥物 / 材料合成價值

合成的硫代芳胺可簡單轉化三類高附加值衍生物：

1. 環化反應：強堿叔丁醇鉀 140 ℃封管反應，一步關環得到苯并 [c] 吩噻嗪稠環芳烴（5a，93% 收率），吩噻嗪是有機發光、光電傳感器核心母核；

2. 亞砜化：當量間氯過氧苯甲酸（m-CPBA）低溫氧化，選擇性生成亞砜產物 5b（87%）；

3. 砜化：3 當量 m-CPBA 室溫深度氧化得到砜衍生物 5c，硫的氧化態可控調節，適配不同藥物分子修飾需求。

四、全面機理實驗，完整揭示光碘協同自由基路徑

為厘清 NaI 可見光催化循環，團隊設計 9 套機理驗證實驗，層層推導反應機制：

1. GC-MS 原位檢測：反應液捕獲原料、硫酚中間體 A、亞胺中間體 H、硫自由基耦合產物等多種關鍵中間體，直接證明多步串聯過程；

2. 中間體對照：單獨硫酚 A 在標準條件下僅 38% 產物，無氧條件幾乎無轉化，說明二硫醚需光碘活化產生活性硫自由基；

3. 自由基捕獲實驗：TEMPO 加入后反應抑制，GC 檢出自由基加合物；弱捕獲劑 BHT 僅小幅降產，證實反應以硫自由基為核心活性中間體；

4. 光開 / 關間歇實驗：僅光照階段產率持續上漲，避光時段產率停滯，排除熱自催化，證明反應嚴格依賴持續光激發；

5. 光譜佐證：¹H 核磁滴定、紫外 - 可見吸收、熒光淬滅實驗證明 NaI 與二硫醚存在分子間相互作用，可有效淬滅二硫醚激發態；

6. 電化學循環伏安測試：測定 NaI 與二硫醚氧化還原電位，匹配光電子轉移熱力學條件。

綜合所有實驗推導完整機理：藍光激發下 I?發生單電子轉移，氧氣輔助生成碘活性物種，活化二硫醚裂解為芳硫自由基；芳胺與原位生成亞胺中間體發生自由基加成，后續脫質子芳構化，最終得到鄰位 C-H 硫化目標產物。

五、研究總結與行業價值

1. 催化體系革新：實現廉價 NaI 可見光催化無金屬芳胺 α-C-H 硫醚化，規避重金屬、昂貴光敏劑，反應條件溫和、空氣兼容；

2. 實用性拉滿：底物范圍極廣，兼容各類敏感官能團，配套克級連續流放大工藝，兼具實驗室小量合成與工業化潛力；

3. 衍生潛力巨大：產物可關環、可控氧化為亞砜、砜，覆蓋光電材料、抗腫瘤 / 抗菌藥物中間體合成需求；

4. 機理完備：通過色譜、光譜、電化學、單晶、自由基捕獲多手段完整闡明自由基催化循環，為同類可見光鹵鹽催化 C-H 官能化提供理論參考。

該綠色合成策略簡化含硫芳香胺制備流程，降低生產成本與環保壓力，對醫藥中間體、有機功能材料工業化生產具備重要借鑒意義。